根据美国癌症研究协会的一份报告，在过去的三十年里，创新疗法、医学研究、预防保健和癌症早期检测方面的进步，使癌症死亡率降低了33%，挽救了380多万人的生命。近日，BioSpace报道了「治疗难治性肿瘤的十大潜力药物」，主要集中在单克隆抗体、ADC、肿瘤疫苗等新技术方面，本文就这十大药物目前进展进行了整理分析，以供业界参考。中文商品名：泰瑞沙；通用名：osimertinib，奥希替尼图1. Tagrisso化学结构式，来源：药渡数据
Tagrisso是一种口服的小分子第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），已被美国、日本、中国、欧盟等批准一线治疗用于局部晚期或转移性EGFRm NSCLC患者；二线治疗用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。III期ADAURA研究数据显示：在已接受完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）EGFRm NSCLC患者中，与安慰剂相比，Tagrisso用于术后辅助治疗显著延长了无进展生存期（PFS）、将疾病复发或死亡风险显著降低80%。中文商品名：泰圣奇；通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗图2. Tecentriq作用机制示意图，来源：药渡数据
泰圣奇是用于肿瘤免疫治疗的创新单克隆抗体。与专门针对PD1的肿瘤免疫疗法不同，泰圣奇通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合，不但可以阻碍PD-L1与PD-1受体的结合，还可以阻止PD-L1和B7.1受体结合，既帮助人体免疫系统识别肿瘤细胞，又可以进一步激活人体免疫系统T细胞攻击肿瘤细胞。2020年2月13日，NMPA正式批准了泰圣奇联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌。IMpower133 III期临床研究结果显示，中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS（总生存期）分别为12.3个月和10.3个，中位PFS分别为5.2个月和4.3个月。由于疗效非常好，OS和PFS在中期分析时已经达到了阳性结果，IMpower133研究提前终止。通用名：Dostarlimab-gxly，多塔利单抗图3. 多塔利单抗作用机制示意图，来源：药渡数据
Dostarlimab-gxly是一种人源化单克隆抗体，以高亲和力与T细胞上的PD-1受体结合，并阻止其与PD-L1和PD-L2配体的相互作用，从而阻断PD-1活性并降低肿瘤生长。一项评估Dostarlimab在dMMR（错配修复缺陷）的II期或III期直肠癌患者中的疗效及安全性的单臂、单中心II期临床研究，每3周给予单药Dostarlimab，为期6个月。主要终点是完成Dostarlimab治疗后12个月的持续临床完全缓解或完成Dostarlimab治疗加或不加放化疗后的病理完全缓解，以及对新辅助Dostarlimab治疗加或不加放化疗的总体缓解。共有12名患者完成了Dostarlimab的治疗，并进行了至少6个月的随访。研究结果显示，该12名患者临床完全缓解，磁共振成像、18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、内窥镜检查、直肠指检或活检均未发现肿瘤。且未观察到3~4级不良事件。图4. BOLD-100化学结构式，来源：药渡数据BOLD-100是一款基于钌基的潜在“first-in-class”小分子药物，BOLD-100通过线粒体途径诱导G2/M细胞周期停滞，DNA合成阻断和诱导细胞凋亡。BOLD-100具有很高的肿瘤靶向潜力，与血清蛋白如白蛋白和转铁蛋白强烈结合，并在还原性肿瘤环境中激活。在多个国家和地区开展的1b/2期临床试验，评估BOLD-100与FOLFOX化疗方案组合，在晚期胃肠癌患者中的效果。临床显示，在13名晚期胃癌患者（曾接受中位4线治疗）中的中位无进展生存期为5.5个月，总生存期为15个月，总缓解率为22%，疾病控制率89%。通用名：datopotamab deruxtecan，德达博妥单抗图5. 德达博妥单抗作用机制示意图，来源：药渡数据Dato-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。Dato-DXd是一款靶向TROP2的抗体偶联药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子，与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成。三阴性乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌病例的15%，与其他乳腺癌亚型相比，疾病复发率更高且预后更差。I期临床研究TROPION-PanTumor01结果显示，Dato-DXd客观缓解率32%，且安全性可控 。Ⅰb/Ⅱ期临床研究结果显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在治疗转移性三阴性乳腺癌一线治疗中，显示出高达73.6%的客观缓解率。近日，第一三共和阿斯利康报告了Dato-DXd III期试验的正面结果。在733例先前治疗过的不能手术或转移性hr阳性、her2阴性乳腺癌患者中，显示出具有统计学意义和临床意义的改善。详细的结果将在即将召开的医学会议上公布。
图6. DB-1303知识图谱，来源：药渡数据
DB-1303主要由曲妥珠单抗生物类似药、稳定的可酶切肽接头和专有的拓扑异构酶I抑制剂P1003组成。临床前结果显示，DB-1303在HER2阳性和HER2低表达的细胞和肿瘤模型中，均表现出强大的抑制作用和抗肿瘤活性，并在肿瘤模型中显示剂量依赖性肿瘤生长抑制和消退，且具有较宽的治疗窗。目前，DB-1303已获得美国FDA的快速通道资格。今年ASCO年会，HER2 ADC（DB1303）的最新1/2a期临床数据显示，85名患者接受了6个剂量水平的DB-1303治疗，在所有患者中，疾病控制率DCR为88.5%；对于HER2+BC和HER2低表达BC的患者，DCR分别为96.2%和84.6%。即将开展的III期试验，将评估DB-1303在约466名患者中的化疗疗效和安全性。图7. Zolbetuximab作用机制示意图，来源：药渡数据
Zolbetuximab是一种针对Claudin
18.2（CLDN18.2）首创单克隆抗体，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。2023年7月6日， Zolbetuximab生物制剂许可申请（BLA）已获FDA受理并授予优先审评资格。如果此次BLA获批，Zolbetuximab将成为美国首款获批上市的CLDN18.2靶向药物。2023年3月23日，Astellas公布了zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的患者局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的3期临床试验中的积极数据。与安慰剂组相比，zolbetuximab和CAPOX（以卡培他滨和奥沙利铂为主的双药联合方案）组合疗法，可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Zolbetuximab组合疗法患者的无进展生存期（PFS）为8.21个月，安慰剂组的PFS则为6.80个月。此外，zolbetuximab组合疗法亦显著延长患者的总生存期（OS），Zolbetuximab与安慰剂组患者的中位生存期分别为14.39个月与12.16个月。DKN-01是一款人源化单克隆抗体类药物，能够与DKK1特异性结合，并抑制其通路的信号传递，是一种抑制DKK1的抗体药物。DKK1是骨骼上的一种骨激素，参与了肿瘤的免疫逃避和骨转移，也是胃癌的免疫抑制因子。FDA已经授予了靶向新靶点DKK1的拮抗剂DKN-01快速通道资格，用于治疗DKK1高表达的胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。Dickkopf-1（DKK1）抗体DKN-01与替雷利珠单抗和化疗联合一线治疗胃癌和胃食管交界癌患者，接受全周期治疗的患者客观缓解率达68%。尤其是DKK1高表达的患者，客观缓解率达到了90%。HER2靶向药虽然在胃癌中效果不错，但中国HER2阳性的胃癌患者仅约占10%，应用范围窄。而PD-1免疫治疗在胃癌中的表现也较为一般。近三十年来，胃癌的治疗一直没有太大的进展。DKN-01可能成为近三十年来胃癌治疗最大的进展。生产商：OSE Immunotherapeutics
Tedopi是一种新表位疫苗，通过选择在多种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇，使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。科学家从已知肺癌细胞中频繁表达的5种肿瘤相关抗原CEA、p53、HER-2、MAGE-A2和MAGE-A中，选择和优化出9个新表位（CTL表位）加1个Pan-DR表位，组成专有组合即Tedopi疫苗，诱导和刺激细胞毒性T细胞识别和攻击癌细胞，增强其反应的强度和持续时间。肺癌是目前全球发病率和死亡率均居第一的癌症，尽管各类靶向药、免疫治疗新药接踵而至，但在实际的临床应用中，耐药后的肺癌治疗更加棘手、更令人绝望。Tedopi在非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床试验（Atlante 1）中取得了积极的阳性结果。入组的所有患者在免疫检查点抑制剂耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%，比接受标准化疗方案的患者要高出十个百分点。mRNA-4157（Personalized Melanoma Vaccine）就是一种封装在脂质纳米颗粒中个性化的新生抗原癌症疫苗，可编码多达34种新生抗原。mRNA-4157疫苗的设计目标是根据患者肿瘤的突变特征，通过产生T细胞反应来刺激免疫反应。2023年3月，该mRNA疫苗获得了FDA的突破性疗法认证。一项IIb期临床试验结果显示，在完全切除后高复发风险的III/IV期黑色素瘤患者中，相较于单独使用PD-1单抗（Keytruda），联合疗法能够将患者复发或死亡风险降低44%。Keytruda联合mRNA-4157治疗组的12个月无进展生存期（PFS）比例为83.4%，而单独Keytruda治疗组为77.1%。在18个月时，这一数字分别为78.6%和62.2%。这一结果表明，mRNA疫苗+免疫检查点抑制剂的组合，可能是一种延长高风险黑色素瘤患者生命的新方法。
小结
上述药物中，除了泰瑞沙、泰圣奇已被NMPA批准外，其他几款药物都还处于临床研究阶段，但其积极的临床数据已经显示出了抗肿瘤治疗的巨大潜力。这些或许可为国内药物研发提供借鉴经验，在同质化竞争严重的肿瘤靶点领域，国内药企可针对一些潜力肿瘤靶点进行药物的研究，开发出新型抗肿瘤药物，为难治性肿瘤患者带来更多的希望。参考文献（可上下滑动）：
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